Een nieuw einde aan een oude "staart"

21 april 2011

Een nieuw einde aan een oude "staart"

21 april 2011

LA JOLLA, CA – In schril contrast met normale cellen, die zich slechts een eindig aantal keren delen voordat ze een permanente staat van groeistop ingaan of gewoon afsterven, stoppen kankercellen nooit met prolifereren. Nu hebben wetenschappers van het Salk Institute for Biological Studies een belangrijke aanwijzing ontdekt voor een van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de onsterfelijkheid van kankercellen.

Hun bevindingen, gepubliceerd in het nummer van 22 april 2011 van Molecular Cell, onthullen een onverwachte structuur aan de uiteinden van de chromosomen, die een belangrijk ingrediënt zou kunnen zijn in het biologische "levenselixer", waardoor het mogelijk een aantrekkelijk chemotherapeutisch doelwit wordt om het leven van een kankercel te verkorten.

"Hoe tumorcellen celdood ontwijken, is ons nog steeds verbijsterend, maar we denken dat we een klein stukje van deze puzzel hebben opgelost", zegt Jan Karlseder, Ph.D., een professor in het Molecular and Cell Biology Laboratory, die het Salk-team leidde.

Een hoeksteen van de onsterfelijkheid van kwaadaardige cellen is het vermogen om telomeren, de gespecialiseerde uiteinden van chromosomen, in stand te houden. Net als langzaam brandende lonten, worden telomeren korter elke keer dat een cel zich deelt, en fungeren ze als een soort cellulaire klok die de leeftijd van een cel aftelt. Uiteindelijk raken ze uitgeput en komt de cel in een permanent gearresteerde staat die senescentie wordt genoemd. Om aan deze onvermijdelijke ondergang te ontsnappen, vertrouwt ongeveer 90 procent van de menselijke tumoren op een enorme verhoging van de niveaus van een enzym genaamd telomerase, dat DNA toevoegt aan telomeren, waardoor de klok achteruit wordt gedraaid.

De overige 10 procent gebruikt een mechanisme dat bekend staat als ALT, een afkorting van alternatieve verlenging van telomeren. "Hoewel het een zeldzaam fenomeen is, is het begrijpen van ALT essentieel, aangezien tumoren antikankertherapieën kunnen omzeilen die gericht zijn op het remmen van de activiteit van telomerase door de activering van ALT", legt postdoctoraal onderzoeker en eerste auteur Liana Oganesian, Ph.D. "Daarom hebben we duidelijk een tweeledige aanpak nodig om kanker met succes aan te pakken."

In tegenstelling tot telomerase, dat hecht aan telomerisch DNA, vult ALT de chromosoomuiteinden aan via een proces dat homologe recombinatie wordt genoemd. In normale cellen wordt homologe recombinatie gebruikt om gebroken DNA te repareren, waarbij het intacte naburige DNA van een identieke sequentie wordt gebruikt als een sjabloon om de sequentie van het gebroken DNA-stuk te herstellen. Uniek is dat menselijke ALT-tumoren gebruik maken van dezelfde recombinatiemachinerie om op ongeoorloofde wijze verloren telomerisch DNA te herstellen, maar er is niet veel bekend over dit proces.

In een poging meer te weten te komen over de biologische middelen die ALT-tumoren gebruiken om hun onsterfelijke status te behouden, ontdekten Karlseder en zijn team een ​​nieuw structureel baken, de C-staart genaamd - een streng DNA rijk aan de basiscytosine (C) die boven de tumor hangt. uiterste puntje van telomeren. De bevinding kwam als een grote verrassing, aangezien volgens de conventionele wijsheid zoogdiercellen normaal gesproken beide uiteinden van elk chromosoom beëindigen met een enkelstrengig stuk DNA dat rijk is aan de basisguanine (G).

Toen Ogenesian echter zorgvuldig naar de uiteinden van de chromosomen keek, ontdekte ze dat ongeveer de helft van alle telomeren in ALT-tumoren een C-staart droeg, terwijl de aanwezigheid van zo'n staart in normale menselijke cellen honderden keren minder vaak voorkwam. "Dit stukje DNA is opvallend afwezig in tumoren die telomerase gebruiken, wat suggereert dat C-staarten een uniek kenmerk zijn van ALT-tumoren", zegt ze.

Vreemd genoeg is er een precedent voor chromosomale C-staarten in een evolutionair verre verwant, de rondworm. In 2008,
het Karlseder-team ontdekte dat G-staarten en C-staarten gelukkig naast elkaar bestonden in wormcellen en toonde vervolgens aan dat ze samenwerken met twee verschillende eiwitten. Toen het C-staart-specifieke eiwit uit cellen werd verwijderd, begon de worm opvallend genoeg enkele van de kenmerken te vertonen die normaal worden toegeschreven aan menselijke ALT-tumoren.

"Het was echt opwindend om te ontdekken dat wormen ons het een en ander kunnen leren over de mechanismen van kanker bij de mens", zegt Karlseder en voegt eraan toe dat "de uitdaging nu is om de precieze rol van C-staarten in tumorcellen te bepalen en de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het creëren ervan.”

Het werk werd gedeeltelijk gefinancierd door de National Institutes of Health en een Merieux Research Grant van het Institut Merieux.

Liana Oganesische

Over het Salk Instituut voor Biologische Studies:
Het Salk Institute for Biological Studies is een van 's werelds meest vooraanstaande instellingen voor fundamenteel onderzoek, waar internationaal gerenommeerde faculteiten fundamentele levenswetenschappelijke vragen onderzoeken in een unieke, collaboratieve en creatieve omgeving. Salk-wetenschappers zijn zowel gericht op ontdekking als op het begeleiden van toekomstige generaties onderzoekers en leveren baanbrekende bijdragen aan ons begrip van kanker, veroudering, Alzheimer, diabetes en infectieziekten door neurowetenschappen, genetica, cel- en plantenbiologie en aanverwante disciplines te bestuderen.

Faculteitsprestaties zijn erkend met tal van onderscheidingen, waaronder Nobelprijzen en lidmaatschappen van de National Academy of Sciences. Het instituut, opgericht in 1960 door poliovaccinpionier Jonas Salk, MD, is een onafhankelijke non-profitorganisatie en architectonisch monument.